Ainda criança, encontrou na música uma forma de refúgio, cantando em corais de igreja, teve aulas rígidas e, muitas vezes, abusivas, que moldaram sua potência vocal, mas também reforçaram traumas. Na adolescência, formou o grupo The Creolettes, que mais tarde se tornaria The Peaches, dando seus primeiros passos profissionais. Foi nesse período que gravou “The Wallflower”, resposta direta à canção “Work With Me, Annie”, e seu primeiro grande sucesso no R&B. Já sob o olhar atento da Chess Records, Etta passou a trabalhar com produtores e compositores fundamentais, como os irmãos Phil e Leonard Chess, além de figuras centrais da cena musical de Chicago, iniciando uma fase brilhante de sua carreira.
Na Chess, Etta James construiu alguns dos maiores marcos de sua trajetória. Canções como “At Last”, “Something’s Got a Hold on Me”, “Trust in Me” e “I’d Rather Go Blind” consolidaram sua voz como uma das mais expressivas da música negra norte-americana. O álbum “At Last!” (1960) virou o seu cartão de visita definitivo, atravessando gerações. No entanto, por trás do brilho, cresciam também os conflitos internos, a dependência de heroína e outras drogas passou a comprometer sua saúde, sua carreira e suas relações pessoais. As décadas de 1970 e 1980 foram especialmente turbulentas, marcadas pela ausência de grandes hits e constantes recaídas, Etta chegou a ficar internada em um hospital psiquiátrico por um ano e meio na época.